Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法除去蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的挖掘出至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个不但会防范，治疗或医治的病症。遗传及环境被认为是引发该病的重要因素。其中，髓系细胞膜2中表达触发特异性（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的遗传。近日，华盛顿大学医学院的一项新近深入研究说是明了，TREM2的长期性特异性但会导致中枢神经系统中的淋巴细胞膜——小粒状细胞膜动能赤字。当这些细胞膜在动能私吞情况下管理工作时，它们不但会有效地清除亚基斑点的积聚，因而不但会确保皮质免受亚基斑点的挫伤。β-淀粉样亚基是一种黏性亚基，它是皮质在代行短时间功能时产生的一种副产物。如果这些亚基质未能被快速清除，聚集形成斑点块，它就但会挫伤临近的皮质。β-淀粉样亚基斑点块是阿尔茨海默病的主要生化构造之一。该深入研究的资深写作者Marco Colonna教授说是，“每个人都有一些亚基斑点，但这些小粒状细胞膜的活动能冲击斑点块对皮质的挫伤持续性。”如果小胶细胞膜功能障碍，中枢神经系统就但会较快神经退化的步骤。如果这些细胞膜功能更为强大，中枢神经系统就可以延时这个步骤。”这项深入研究结果说是明了，如果能让小粒状细胞膜保持极好动能旺盛，那么我们就能够下降神经挫伤，预先阻挡老年痴呆症患者随之而来认知衰微。这项深入研究发表在8同月10日的Cell季刊上。页面来源：Cell动能私吞的小粒状细胞膜自噬被介导小粒状细胞膜是中枢神经系统中的看护，它们毁灭并破坏遇害的细胞膜，微生物和大分子碎片。Colonna和他的合写作者之前的深入研究早已说是明了，短时间的小粒状细胞膜能够进逼亚基斑点，压制挫伤区域。然而，缺乏TREM2的小鼠的小粒状细胞膜不但会未完成这些功能，它们但会任由亚基斑点更为广泛地散播并挫伤皮质。为了说是明了为何空投某种TREM2特异性的小粒状细胞膜不但会未完成自己的主要职责，Colonna、研究管理工作深入研究部门Tyler Ulland和复旦大学Wilbur Song及合写作者们实现了易产生淀粉样斑点和敲除TREM2的小鼠。当深入研究部门在显微镜下检视小粒状细胞膜时，他们挖掘出这些细胞膜内产生了大量的自噬苞泡（autophagic vesicles），这些自噬极度引人注目的小粒状细胞膜打算消化自身的亚基质。转化人体内组学和RNA测序，深入研究部门挖掘出这种极度自噬与mTOR接收器通路缺陷有关，而mTOR接收器通路能冲击ATP低水平和生物合成途径，这反之亦然小粒状细胞膜的动能储备即将耗尽。接下来，深入研究部门检视了空投了长期性TREM2特异性的老年痴呆症患者尸检的小粒状细胞膜。这些细胞膜的自噬系统同样被过度介导。在AD假设小鼠（5XFAD）中，缺少TREM2但会使自噬极度引人注目。页面来源：Cell为小粒状细胞膜供能，恢复其毁灭功能深入研究部门推测，如果TREM2缺乏导致了动能短缺，那么为小粒状细胞膜备有额外的动能似乎能但会恢复它们的管理工作并能。深入研究部门用一种动能丰富的中间体——Cyclocreatine处置小鼠小粒状细胞膜，果然挖掘出这些小粒状细胞膜重新近进逼了淀粉样亚基斑点块。为了解析这种中间体是否能下降活体中枢神经系统的挫伤，深入研究部门给敲除TREM2的小鼠喂食了6个同月的Cyclocreatine或抗抑郁药。结果挖掘出，在喂食Cyclocreatine的小鼠的中枢神经系统中，小粒状细胞膜进逼亚基斑点，皮质挫伤显着下降。Ulland说是：“如果你必需小粒状细胞膜的人体内并能，你可以下降很多挫伤。这说是明了，小粒状细胞膜需要状态极好才能处置这些对皮质的危害。”动能必需（+cyclocr）可以确保Trem敲除的AD假设小鼠的皮质。（白色：淀粉样亚基斑点。红色：小粒状细胞膜）页面来源：Cell寻找具有类似Cyclocreatine功能的物质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为膳食必需剂出售来增肌。然而，这些中间体与心脏病、肾脏病症和人体内疑虑有关。深入研究部门早已开始分析其他能够支持动能人体内，同时又从未Cyclocreatine副作用的中间体。Colonna说是：“我们强烈反对去商店为你的父母或祖父母购买Cyclocreatine。服药Cyclocreatine，除此以外是长期服药，但会有十分严重的风险。”TREM2是小粒状细胞膜上的一种表面特异性，它的特异性增加了患老年痴呆症的风险，这说是明了功能齐全的小粒状细胞膜在中枢神经系统抵御病症的并能中起着重要作用。Colonna说是：“我们打算试图说是明了能否让小粒状细胞膜过极度引人注目从而使它们的功能比短时间情况下更为强大。如果勉强恢复短时间功能，那么小粒状细胞膜治疗只但会对那些小粒状细胞膜共存缺陷的人依赖于。但是如果能使小粒状细胞膜过度引人注目，这种疗法似乎对每个人都依赖于。这是一种无聊的可能性。”原始记事;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.